小核酸药物主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的 mRNA，调控蛋白质表达以治疗疾病。传统小分子化药和抗体类药物主要作用于蛋白质，成药靶点受限；相比之下，小核酸药物靶向 mRNA 的机制为新药研发提供了丰富的候选靶点。此外，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性及治疗领域广等优点。

小核酸药物作用机制及关注点（以siRNA为例）

为什么小核酸药物需要早筛实验？

Informa数据显示，siRNA/RNAi小核酸药物成药性较高，达到（13.5%），从I期到II期，成功率为70%，高于全体药物平均（66%）；然而从II期到III期，小核酸药物成功率下降至28.9%，显著全体药物平均（49%）。因此小核酸药物更加需要临床前早筛研究，提前暴露风险，避免在II期到III期“折戟”。

准确剖析，解锁药效潜能——益诺思小核酸药物早筛药效关注点

1. 药物筛选

• 靶点验证：Western Blot（WB）进行靶点验证。
• 细胞模型药效评估：对细胞模型表型变化的影响（增殖/凋亡等）

2. 基因表达调控

• 体外细胞实验

对细胞模型靶向mRNA 水平沉默/过表达（RT-qPCR）

对细胞模型靶向蛋白水平抑制（Western blot/ELISA）

• 体内动物实验

对疾病/人源化小鼠动物模型 靶基因/蛋白抑制

• 体外实验模型关注点

尽可能临床适应症接近的体内动物模型

体内模型要注意模型动物是否表达同源靶点，动物模型存在小核酸药物相同的靶基因序列

动物模型可以模拟、复现疾病的病理特征和药物作用途径；另外小核酸药物可能搭配不同的递送系统，采取不同的给药途径，动物模型应当能为临床试验和应用提供可靠的实验参考数据

其他小核酸药物早筛药效关注点：脱靶效应、临床转化成功率......

专业检测技术解析药代特征，益诺思小核酸药物早筛药代关注点

1. 代谢稳定性研究

血浆/清中代谢稳定性研究

（酸化）肝S9中代谢稳定性研究

肝匀浆液中代谢稳定性研究

在猴肝脏中，反义链的代谢产物的LC-MS色谱图

2. 代谢产物鉴定

（酸化）肝S9中代谢产物鉴定

肝匀浆液中代谢产物鉴定

给药后动物（大鼠、猴）血、肝、肾匀浆液中代谢产物鉴定研究

3. 早期PK研究

大鼠、猴PK

大鼠PK合并组织

猴PK合并肝穿

精准分析体系驱动成药性突破，益诺思小核酸药物早筛生物分析关注点

服务内容：方法开发、血浆/组织/排泄基质样品检测

选择益诺思，赋能小核酸药物全生命周期开发的一站式服务

在小核酸药物领域，益诺思拥有领先的服务经验与卓越的申报成功率服务实力，总计服务项目突破100项！

申报项目经验丰富： 成功支持 20+项IND申报与10+项NDA申报。助力客户斩获 10+项中国NMPA IND批件、 2项美国FDA IND批件、 2项OECD成员国IND批件。更成功完成中美澳IND三报批及美澳IND双报批项目！

研究能力深厚： 积累 70+项 涵盖早期筛选的非申报研究经验。

探索性研究前瞻： 拥有 2项 小核酸药物研究者发起试验（IIT）项目经验。

代表性案例：

案例一：国内首个获澳洲 TGA 批准临床的高血脂症 siRNA 药物

依托益诺思专业的临床前研究服务支撑，客户候选药物成功成为国内首个获澳洲 TGA 批准临床的高血脂症 siRNA 药物，开启国产 siRNA 药物国际化临床研究新征程。该药物目前已成功出海License-out，联合其他候选药物共获1.85亿美元首付款，总交易金额超41亿美元

案例二：全球首个静脉注射自复制 RNA 肿瘤治疗药物

通过益诺思专业服务平台，客户成功开发全球首个静脉注射自复制 RNA 肿瘤治疗药物。该药物凭借创新的 RNA 复制机制实现肿瘤靶向杀伤，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究，有望成为核酸药物领域肿瘤治疗的标杆项目