ADC药物的三元结构及其协同效应

ADC是指通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段上的一类生物技术药物。ADC结构组成包括抗体或抗体片段、连接子和小分子化合物。其中，抗体通常选用可内吞的抗体，主要作用是靶向性介导抗体依赖性细胞吞噬；连接子具有一定的循环稳定性，可以支持药物在到达靶器官前不被降解或者少量降解，进入细胞后能够快速释放活性小分子化合物；小分子化合物能够对靶细胞产生药效作用。

ADC药物作用机制及关注点

有效载荷：

• 对肿瘤细胞具有较高的毒性，IC50值应在亚纳摩尔 (sub-nanomolar) 范围内

• 合理的溶解度、足够的稳定性、较低的免疫原性和较长的半衰期

根据小分子的作用机制，研究内容：

• 细胞凋亡

• DNA损伤

• 细胞周期

• 细胞混合培养：将抗原阳性细胞和抗原阴性细胞进行混合培养，并对抗原阴性细胞进行染料标记。

• 细胞数量和比率测定：通过细胞计数器和流式细胞仪分别测定HER2阳性和HER2阴性细胞的数量和比率。

• RC-48的杀瘤作用 ：实验结果显示，RC-48对BT474细胞（HER2阳性）有很强的杀瘤作用，而对MDA-MB-468细胞（HER2阴性）几乎没有细胞毒性。然而，当与HER2阳性细胞共培养时，RC-48也能杀死MDA-MB-468细胞。

   

其他ADC药物早筛药效关注点：FcRn对药效的影响、Fc介导的抗肿瘤效应......

内吞动力学实验

其他ADC药物早筛药代关注点：FcRn对PK的影响、连接子类型、稳定性、靶向性......

与抗原结合传递毒性分子

• 与正常组织的靶抗原结合（靶向毒性）

• 与正常组织的非靶抗原结合（交叉反应，脱靶毒性）

非抗原介导的脱靶毒性

• FcγR结合

• CLR(C型凝集素受体)结合

• 决定ADC药物主要的毒效应谱

• DAR值对毒性的影响

   

每个抗体上结合2~4个毒性化合物的治疗窗最大

• DAR过低，抗体携带效率低

• DAR过高，机体识别为异物并能快速清除

   

其他ADC药物早筛毒理关注点：FcRn对毒性的影响、免疫原性、过敏原性......

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